Multiple Sclerose, een auto-immuunziekte met vele gezichten

Multiple Sclerose is een ongeneeslijke, chronische aandoening van het centraal zenuwstelsel waarbij ontsteking leidt tot schade aan zenuwbanen en hun myeline-omhulsel. De ziekte leidt tot verschillende zichtbare en onzichtbare symptomen en het ziekteverloop is onvoorspelbaar en erg uiteenlopend van patiënt tot patiënt.

Het immuunsysteem is geprogrammeerd om de aanvallen van ziekteverwekkers af te weren en onze eigen weefsels intact te houden. Om ons te beschermen, hebben gespecialiseerde cellen in hun geheugen duizenden ziekteverwekkers opgeslagen die in de loop der jaren werden geïdentificeerd en vernietigd. Tegelijk werden ze geprogrammeerd om onze eigen weefsels te herkennen en te tolereren. Door het verlies van deze tolerantie beschouwt het immuunsysteem bepaalde onderdelen van het eigen organisme als indringers en vernietigt ze, waardoor een auto-immuunziekte ontstaat.

Deze ziekten kunnen zich richten op verschillende organen. Bij MS is dit het centrale zenuwstelsel (CZS), samengesteld uit de hersenen, de kleine hersenen, het ruggenmerg en de oogzenuwen. Het immuunsysteem valt het omhulsel (myeline) aan rond de zenuwvezels (axonen) en/of de cellen die de myeline maken (oligodendrocyten), waardoor gebieden met demyelinisatie (plaques) ontstaan.

Verschillende ontwikkelingsvormen

Meestal (in 85 % van de gevallen) begint de ziekte met een acute fase van opflakkeringen en volledige of gedeeltelijke remissies. In 10 tot 15 % van de gevallen is ze meteen progressief (primaire progressieve vorm) zonder enige waarneembare opflakkering. Tijdens de 30 jaar na een acuut begin in de vorm van een opflakkering zal een derde van de patiënten evolueren naar een fase van progressieve verergering (secundaire progressieve vorm) zonder opflakkeringen. Bij een derde blijft dit de vorm met opflakkeringen en een accumulatie van in handicap resulterende restletsels, en een derde zal slechts lichte of minieme gebreken vertonen op zowel fysiek als cognitief vlak. Helaas is het nog niet mogelijk om bij het begin van de ziekte de evolutie over 30 jaar te voorspellen bij een individuele patiënt, vandaar het belang van een vroegtijdige en systematische behandeling, enkele uitzonderingen niet te na gesproken.

De aanval op het immuunsysteem, op gang gebracht door witte bloedlichaampjes uit de bloedsomloop (hoofdzakelijk lymfocyten), mobiliseert al snel andere cellen in het CZS (microgliacellen en macrofagen), brengt een ontstekingsreactie op gang en vormt de ‘acute’ fase van de aandoening. Op klinisch vlak vertoont de getroffen persoon neurologische stoornissen die verschillen afhankelijk van de locatie van de demyeliniserende plaques. Deze ontsteking verdwijnt spontaan na enkele weken en de patiënt herstelt volledig of gedeeltelijk. Hij kende dus een ‘opflakkering’ en trad vervolgens in remissie.

Het in beeld brengen van de plaques

Een MRI-scan van de hersenen brengt de letsels in kaart. Vaak toont een dergelijke MRI-scan dat de opflakkeringen veel vaker voorkomen dan men denkt omdat ze in ‘stille’ zones kunnen voorkomen. De ziekte evolueert in de meeste gevallen door de opflakkeringen die zich onverwachts voordoen. Hun herhaalde optreden veroorzaakt onomkeerbare letsels in het CZS, die zich opstapelen en zich uiten in een handicap die na elke opflakkering groter wordt. De MRI liet ons ook beseffen dat al tijdens de eerste ontstekingsaanvallen niet alleen de myeline-omhulsels werden vernietigd, maar dat de zenuwvezels in deze omhulsels zelf konden worden doorgesneden. Deze axonale ’transsecties’ veroorzaken een degeneratie zowel stroomafwaarts als stroomopwaarts, wat leidt tot de dood van de zenuwcel waarvan het axon is afgesneden. Deze degeneratie neemt toe vele maanden na de acute ontsteking. Omdat ons brein een overschot aan zenuwvezels heeft, kan het aanvankelijk deze axonale verliezen en deze gebieden van demyelinatie, waar de zenuwgeleidingssnelheid tot 90% wordt verminderd, compenseren.

Boven een bepaalde kritische drempel ontstaan geleidelijk aan onomkeerbare letsels. Dat gebeurt meer bepaald na 3 jaar in de agressieve vormen van de ziekte, na gemiddeld 15 jaar in de evolutieve vorm en nooit in de zogenaamde ‘goedaardige’ vormen. De ontstekingsmechanismen zelf veranderen ook en er ontstaat een stille, chronische ontsteking. Deze chronische ontsteking is detecteerbaar door analyse van de plaques onder een microscoop maar is moeilijk te zien op een MRI.

Erfelijke en omgevingsfactoren

De oorzaak van MS is nog steeds niet gekend. Wellicht gaat het om een samenwerking tussen genetische factoren en omgevingsfactoren.

Multiple sclerose kan niet direct worden geërfd van ouder naar kind. Er is met andere woorden geen uniek gen dat leidt tot MS. Toch spelen genen een rol. Meer dan 200 genen werden geïdentificeerd die de kans op de ontwikkeling van MS beïnvloeden. Via de genen kan dus wel een vatbaarheid voor de aandoening doorgegeven worden. Je wordt dus niet geboren met MS, maar wel met een genetische voorbeschikking om de ziekte te ontwikkelen.

Wereldwijd zoeken wetenschappers systematisch naar ’triggers’ die MS kunnen uitlokken. Ze kijken daarbij naar de invloed van levensstijlen en omgevingsfactoren zoals onder andere:

• Infecties
• Vitamine D
• Roken

Verschillende infectieuze organismen zoals het humaan herpesvirus-6 en het Epstein-Barr virus (klierkoorts) worden al lange tijd in verband gebracht met MS, maar een duidelijk oorzakelijk verband werd nog niet aangetoond. De meeste mensen die besmet zijn door deze virussen zullen echter nooit MS ontwikkelen. Dit toont aan dat virussen, net als genen, slechts een deel van de puzzel vormen.

Recent verschenen meerdere studies die een mogelijke rol voor vitamine D in de ontwikkeling van MS aangeven. Vitamine D heeft mogelijk een “kalmerend” effect op het immuunsysteem en kan op deze manier beschermen tegen MS.

Studies tonen aan dat roken de kans op MS verhoogt. Mogelijk zitten er stoffen in sigarettenrook die schadelijk zijn voor het immuunsysteem. Roken leidt tot een meer agressieve vorm van MS. Passief roken wordt ook gelinkt aan een hoger risico op MS.

De behandeling van MS

Professor Dubois, die zich als neurologe gespecialiseerd heeft in de behandeling van MS en verbonden is aan het UZ Leuven legt uit: “Bij MS moeten we een onderscheid maken tussen enerzijds de symptomatische behandelingen gericht op de verbetering van bepaalde klachten. Die passen we al jaren toe en hebben niets met het verloop van de ziekte te maken. Op dit vlak zijn er recent ook geen opvallende evoluties geweest. Anderzijds zijn er de behandelingen die een impact hebben op het verloop van de ziekte. En daar is de afgelopen jaren wel vooruitgang geboekt.

In het ziekteverloop bij MS onderscheiden we twee elementen: de opflakkeringen en de progressieve fase. Wat de behandeling van de progressieve fase betreft, is er nog een hele weg te gaan.

Om het optreden van opflakkeringen tegen te gaan zijn er de afgelopen 10-15 jaar wel heel wat nieuwe producten bijgekomen zodat we nu meer dan 10 verschillende producten hebben, waarvan sommige krachtiger zijn (meer dan 30% respons – wat met de vroegere behandelingen het geval was) en ook de toedieningswijze is verschillend (vroeger enkel inspuitingen, nu ook pillen, infuus,...)

Dé uitdaging die we nu hebben: welk product schrijf je voor en op basis van welke criteria maak je die keuze. Op dit vlak moet verder onderzoek ons nog veel bijleren.

Het gemeenschappelijk effect van de behandelingen is het afremmen van de ontsteking, maar elk met een eigen werkingsmechanisme. Sommige van de meer krachtige behandelingen resetten als het ware het immuunsysteem. Maar je mag dit nog steeds niet voorstellen als een volledige genezing. De progressieve fase loopt wel door.

Er blijven volgens mij twee belangrijke uitdagingen”, stelt Prof. Dubois. “Ten eerste beter weten welk product we bij wie moeten inzetten om opflakkeringen af te remmen. Er moeten hulpmiddelen worden ontwikkeld om juiste keuzes te maken. We willen MS-patiënten niet onderbehandelen, maar hen ook niet blootstellen aan nodeloze risico’s.

En ten tweede moeten we meer inzicht krijgen in de progressieve fase. Daar is nog te weinig over geweten. Men heeft een tijdje gehoopt dat die zou wegblijven als je de opflakkeringen maar kan onderdrukken, maar dat blijkt niet zo te zijn. De progressieve fase blijkt toch een (minstens gedeeltelijk) onafhankelijk mechanisme te hebben. Misschien zou deze fase wel kunnen uitblijven wanneer we zeer vroegtijdig gaan behandelen. Maar op dit moment behandelen we pas als de ziekte al duidelijk is.”

Het afweersysteem moduleren

Prof. Sindic, neuroloog en voorzitter van de Charcot Stichting vult aan: “De behandeling van de opstoten zelf gebeurt over het algemeen met corticosteroïden. De meest gebruikelijke toediening is intraveneus gedurende 3 à 5 dagen in het daghospitaal.

Voor de preventie van nieuwe opstoten gebruikte men vroeger breedspectrum immunosuppressoren die het afweersysteem zo goed als stil legden. Nu werkt men veeleer met immunomodulerende behandelingen. Men spreekt van immunomodulatie omdat de werking van het immuunsysteem op cruciale plaatsen wordt veranderd. Het concrete doel van een dergelijke behandeling is het risico op toekomstige opflakkeringen, invaliditeitsprogressie door opflakkeringen en vorming van nieuwe letsels op MRI te verminderen.

Hier maken we een onderscheid tussen eerstelijnsbehandelingen en tweedelijnsbehandelingen. Wat de eerste lijn betreft (begin van de ziekte, opstart van een behandeling) zijn op dit ogenblik 4 soorten moleculen beschikbaar in België:

• Interferon ß: Betaferon®, Avonex®, Plegridy® en Rebif®, moduleren een reeks processen waarbij geactiveerde lymfocyten betrokken zijn; worden toegediend via onderhuidse inspuiting of inspuiting in de spier;
• Glatirameer acetaat: Copaxone®, toegediend via subcutane injectie 3 x/ week; de werking berust op een soort desensibilisatie, door de inspuiting wordt een populatie ontstekingsremmende lymfocyten geactiveerd;

Deze beide behandelingen worden al een 20-tal jaar gebruikt en worden goed verdragen, zonder ernstige nevenwerkingen op lange termijn.

De twee nieuwe eerstelijnsbehandelingen worden via orale weg ingenomen:

• Teriflunomide: Aubagio®, 1 tablet per dag; dit geneesmiddel is afgeleid van een product dat gebruikt wordt in de behandeling van reumatoïde polyarthritis; zwangerschap vormt een absolute contra-indicatie;
• Dimethylfumaraat/BG-12: Tecfidera®, 2 tabletten/dag; afgeleid van een product dat voornamelijk in Duitsland gebruikt wordt bij psoriasis.

Helaas is het mogelijk dat deze behandelingen falen. Men spreekt van het falen van een behandeling wanneer:

• er zich een nieuwe opstoot voordoet,
• er op de MRI op een jaar tijd minstens 3 nieuwe letsels zichtbaar zijn.

In dat geval moet worden overwogen om over te schakelen op een tweedelijnsproduct dat op immunitair vlak een stuk agressiever is. Deze producten zijn uitsluitend verkrijgbaar in een ziekenhuisapotheek en op voorschrift van een neuroloog die gespecialiseerd is in multiple sclerose.

• Natalizumab: Tysabri® is het oudste van de tweedelijnsproducten; het is een monoclonaal antilichaam dat toegediend wordt via infuus om de 4 weken; het blokkeert een molecule aanwezig op de geactiveerde lymfocyten waardoor deze niet meer doorheen de bloed-hersenbarrière kunnen. Dit is een goed werkend product dat helaas ook een fysiologisch afweerproces remt, waardoor in sommige gevallen een encefalitis veroorzaakt door het John Cunningham virus. Personen die drager zijn van dit virus en een behandeling met natalizumab krijgen die langer dan 2 jaar duurt, lopen een risico op encefalitis van 1 op 100. Ongeveer 50% van de mensen zijn drager van het virus.
• Fingolimod: Gilenya®, inhibeert eveneens de circulatie van ontstekingsbevorderende lymfocyten, niet ter hoogte van de hersenen, maar ter hoogte van de lymfeganglia; de behandeling gebeurt oraal: 1 tablet per dag. De eerste inname moet in het ziekenhuis gebeuren. Men moet ook zeker zijn dat de persoon voldoende antilichamen heeft tegen het varicella virus.

De volgende 3 tweedelijnsproducten zijn nieuw:

• Alemtuzumab: Lemtrada® een monoclonaal antilichaam dat een vrij goot aantal ontstekingslymfocyten zal vernietigen, dat via infuus wordt toegediend gedurende 5 dagen, na een jaar nogmaals gedurende 3 dagen en de daaropvolgende jaren geen behandeling meer vergt, tenzij in een klein aantal gevallen waar nog een derde kuur wordt gegeven. Dit product heeft echter meer mogelijke nevenwerkingen, daarom moet gedurende 5 jaar maandelijks een bloedonderzoek worden uitgevoerd. Omwille van het grotere risico op nevenwerkingen mag dit product ook pas voorgeschreven worden wanneer 2 andere behandeling gefaald hebben.
• Cladribine: Mavenclad® lijkt bij MS, via B- en T-lymfocyten, de cascade van immuunreacties betrokken bij MS te onderbreken. Dit geneesmiddel wordt oraal toegediend.
• Ocrelizumab: Ocrevus®, een monoclonaal antilichaam dat bepaalde B-lymfocyten uitschakelt en dat via infuus wordt toegediend om de 6 maanden.”

Lees ook:

• Doorgedreven onderzoek is bepalend voor de toekomst van MS-patiënten
• MS-patiënte Anne Vandamme: “Ik leef nu, met wat ik nu kan!”